PFIC

Progressieve familiaire intrahepatische cholestase

Door Prof. Dr. Peter LM Jansen, Levercentrum AMC, Amsterdam

Ziekten die progressieve familiaire intrahepatische cholestase genoemd worden,  behoren tot een groep van erfelijke aandoeningen die zich vaak onmiddellijk na de geboorte openbaren. Er zijn echter ook vormen waar men pas op volwassen leeftijd last van krijgt. Het zijn genetische aandoeningen waar een mutatie in een bepaald gen verantwoordelijk voor is.

Mutatie in een gen
Een gen is een stukje van het DNA. Een mens heeft ongeveer 20.000 – 25.000 genen. Het totaal van alle menselijke genen wordt het genoom genoemd. Elk gen bevat de blauwdruk voor een eiwit, één gen wordt vertaald in één eiwit. Het betreft een vertaling van nucleïnezuren van het DNA naar aminozuren van het eiwit.
Als een gen gemuteerd is, kan dat leiden tot een afwijkend eiwit. Deze afwijking kan klein zijn, zodanig klein dat het eiwit nog wel gevormd wordt maar niet goed kan functioneren. Het defect kan echter ook zo groot zijn dat het bewuste eiwit helemaal niet meer gevormd kan worden.

Van elk gen zijn twee kopieën aanwezig, één op elk chromosoom. Dit worden allelen genoemd. Eén kopie komt van de moeder en de andere van de vader.
Dat vader en moeder drager van precies dezelfde mutatie (fout) zijn, is zeldzaam en duidt haast altijd op bloedverwantschap van de echtgenoten. Vader en moeder kunnen ook een verschillende mutatie van hetzelfde gen hebben. In beide situaties kunnen de ouders een kind krijgen met een volledig defect gen. De kans op het krijgen van een afwijkend kind in deze situaties is één op vier.
Het meest komt het echter voor dat een kind één ziektemakend gen krijgt. Dit wordt heterozygotie genoemd. Het kind merkt hier vaak niets van maar op volwassen leeftijd kan onder bepaalde omstandigheden een dergelijk ziektemakend gen ineens wel van belang zijn.

Eiwitten in de lever
Alle vormen van de progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) worden veroorzaakt doordat eiwitten met een pomp- of transportfunctie niet goed werken of helemaal niet worden aangelegd. Bij PFIC gaat het om eiwitten in de lever, nauwkeuriger gezegd om eiwitten in het celmembraan van de levercel. Omdat een dergelijk eiwit ontbreekt of niet goed functioneert worden galzuren of fosfolipiden niet goed van de lever naar de gal getransporteerd.
Fosfolipiden zijn vetachtige stoffen die samen met galzuren en cholesterol door de lever in de gal worden uitgescheiden. Fosfolipiden beschermen de galgangen tegen de verterende werking van galzuren.

Aandoeningen waarbij het galzuur niet goed wordt getransporteerd zijn: PFIC type 2, BRIC type 2 en zwangerschapscholestase.
PFIC type 3 en verstopping van de kleine galwegen (low phospholipid associated cholelithiasis) zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door het niet goed functioneren of ontbreken van een fosfolipiden pomp.
Bij  PFIC type 1 is er iets met het celmembraam van de levercel niet in orde, waardoor de transporteiwitten niet goed kunnen werken.
 
PFIC type 2
In de darm helpen galzuren bij de vetvertering. Als de galzuren de levercel niet uitkunnen, gaan ze de cel als het ware verteren. Dit is wat er gebeurt bij PFIC type 2. Bij kinderen met deze aandoening gaat uiteindelijk de lever kapot. Veelal zullen deze kinderen vroeg of laat een levertransplantatie moeten ondergaan.
Bij minder ernstige vormen van PFIC type 2 helpt het soms om via een slangetje in de galwegen (via de neus) de gal af te tappen om zo de totale hoeveelheid galzuren in de lever te verminderen.

BRIC type 2
Als men slechts één allel met een mutatie voor de galzuurpomp heeft gekregen, kan dat op de kinderleeftijd onopgemerkt blijven. Rond de puberteit kan men dan ineens perioden krijgen van geelzucht, afvallen en jeuk. Deze perioden gaan na een of twee maanden weer vanzelf over, maar men blijft er het hele leven last van houden. De perioden van geel zien worden hierbij wel zeldzamer naarmate men ouder wordt. Een dergelijke aandoening wordt benigne recidiverende intrahepatische cholestase (BRIC) type 2 genoemd. Het is lastig, maar het is niet levensbedreigend. (maar men gaat er niet dood aan.)

Zwangerschapscholestase
Deze aandoening treedt op in de laatste drie maanden van de zwangerschap en gaat gepaard met geelzucht en jeuk.
Vrouwen die dit hebben, moeten met ursodeoxycholzuur behandeld worden en het ongeboren kind moet goed in de gaten gehouden worden. Zodra het kind in de problemen raakt, moet het snel geboren worden. Een vrouw die dit heeft kan één gemuteerd allel hebben van het gen voor de galzuurpomp,  maar vaker gaat het om het gen voor de pomp voor fosfolipiden.
Vrouwen die eenmaal zwangerschapscholestase hebben gehad, moeten ook oppassen met de pil. Als zij de anticonceptiepil gaan gebruiken kan dat opnieuw leiden tot geelzucht.

PFIC type 3
Als fosfolipiden ontbreken worden de galgangen op den duur beschadigd. Dit gebeurt bij PFIC type 3.
Bij deze aandoening functioneert de pomp voor fosfolipiden niet goed of ontbreekt geheel. In homozygote vorm (2 allelen met hetzelfde defect) leidt dit tot min of meer ernstige cholestase (geelzucht en jeuk) bij het kind.
Vaak zijn dergelijke kinderen goed geholpen door behandeling met ursodeoxycholzuur, maar soms moeten ze toch een levertransplantatie ondergaan. Bij heterozygotie, waarbij er één goed en één gemuteerd allel is, kan de aandoening pas op volwassen leeftijd tot uiting komen. Dit kan leiden tot zwangerschapscholestase.
Deze vorm van zwangerschapscholestase komt vaker voor dan de zwangerschapscholestase ten gevolge van een mutatie van de galzuurpomp.

Verstopping kleine galwegen
Een ander vaker voorkomend gevolg van een niet goed functionerende fosfolipiden pomp is een aandoening waarbij er voortdurend kleine galstenen of galgruis in de lever worden geproduceerd. Dit kan leiden tot een tijdelijke verstopping van de kleine galwegen in de lever. Op den duur kan dit leiden tot ontsteking en verlittekening van lever, de levercirrose. In het Engels heet dit ‘ low phospholipid associated cholelithiasis’ . In een enkel geval moet hiervoor een  levertransplantatie worden uitgevoerd, maar vaak kan het behandeld worden door ursodeoxycholzuur met zo nu en dan een endoscopische behandeling (ERCP) waarbij galstenen worden verwijderd.

PFIC type 1
PFIC type 1 is een ziekte die zich vaak al snel na de geboorte openbaart. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door eerst perioden en vrij snel daarna met voortdurende geelzucht, jeuk en groeiachterstand. Het kan ook gepaard gaan met doofheid.
De ziekte is bekend geworden als Byler’s disease omdat het echtpaar Byler deze ziekte van Europa naar Amerika gebracht. Ook nu nog geeft dit aanleiding geeft tot PFIC type 1 onder de Amish bevolking van Pennsylvania. Bij deze Amish bevolking gaat het om één bepaalde mutatie. In Europa komen naast deze mutatie ook vele andere mutaties van dit gen voor.
Vaak zal dit al op vroege leeftijd tot een levertransplantatie leiden. Soms biedt een afleiding van de gal via een drain tot buiten het lichaam een tijdelijke oplossing. Deze drainage werkt bij deze aandoening beter dan bij PFIC type 2.
De achtergrond van deze ziekte is dat er iets met het celmembraan van de levercel niet in orde is waardoor de transporteiwitten niet goed kunnen werken. Bij één niet goed werkend allel is er sprake van benigne recidiverende intrahepatische cholestase, BRIC type 1. Hiervoor geldt hetzelfde als voor de bovengenoemde BRIC type 2. Het gaat gepaard met perioden van cholestase: geelzucht, afvallen en jeuk, die vaak zo’n twee maanden duren. Het begint meestal in de puberteit en naarmate men ouder wordt nemend de perioden van geelzucht af.
Er bestaat geen goede behandeling van BRIC. Een langdurige aanval kan men soms afbreken door externe galdrainage en de jeuk kan men trachten te verminderen door galzuur- en cholesterolbindende harsen zoals colesevalam (colestyramine of Questran is uit de handel genomen) of rifampicine.

De genetische mutaties die PFIC veroorzaken hebben ook de aandacht getrokken van farmacologen die zich met de bijwerking van geneesmiddelen bezig houden. Hierbij denkt men dat dragers van een gemuteerd allel van een van de PFIC veroorzakende genen, een rol kunnen spelen bij door geneesmiddelen veroorzaakte cholestase. Voor het gen van de galzuurpomp is hier inmiddels het bewijs voor geleverd. Het blijft echter een zeldzame vorm van geneesmiddelencholestase.