Leverziekte en zwangerschap

In dit artikel bespreken we de volgende zaken:

1.      Leveraandoeningen die uitsluitend ontstaan in de zwangerschap
2.      Leveraandoeningen die ontstaan tijdens de zwangerschap en hun invloed hierop
3.      Zwangerschap bij vrouwen met een bestaande leverziekte

Bij een zwangerschap treden er veel veranderingen in het lichaam op. Zo zijn er ook veranderingen in de laboratoriumwaarden van de lever. Het albuminegehalte daalt tot 32 gr/L en het alkalische fosfatasegehalte is soms tot vier maal verhoogd. Deze veranderingen duiden dus niet op een ziekte, maar passen bij de gebruikelijke veranderingen tijdens een zwangerschap.

1. Leveraandoeningen die uitsluitend ontstaan in de zwangerschap

Zwangerschapsbraken

In de eerste maanden van de zwangerschap is ochtendbraken een veel voorkomend verschijnsel. In extreme gevallen is het braken zeer heftig en duurt het bijna de gehele dag. Dit kan dan gepaard gaan met uitdroging en andere verschijnselen. Meestal zijn de verschijnselen na week 20 verdwenen, maar soms duren ze de gehele zwangerschap.

Bij laboratoriumonderzoek wordt in ongeveer 50% verhoging van de transaminasen (ASAT en ALAT) gevonden. De waarden kunnen oplopen tot 20x de normaalwaarde. In ernstige gevallen ontstaat er ook geelzucht.  De leverfunctie blijft volledig intact. De behandeling bestaat uit vochtinfusen en middelen tegen het braken. Risicofactoren voor zwangerschapsbraken zijn te snelle schildklierfunctie (hyperthyreoidie), suikerziekte, psychiatrische aandoeningen e.a. Andere leverziekten moeten door onderzoek worden uitgesloten.

Acute gele leveratrofie (acute Fatty Liver)

Deze zeldzame aandoening ontstaat vrijwel altijd na week 28 van de zwangerschap, in uitzonderlijke gevallen een aantal weken eerder. Ook kan de aandoening tot uiting komen na de bevalling. Een studie in Engeland uit 2008 toonde een frequentie van 5 gevallen op 100.000 zwangerschappen.

Door een stoornis van de verwerking van vrije vetzuren binnen de levercel ontstaat een zogenaam micro-vesiculaire lever. Deze vorm verschilt volledig van de gewone vetlever (ook wel leververvetting genoemd).

De verschijnselen variëren sterk en kunnen lijken op een virusinfectie. Zo zijn b.v. misselijkheid en braken vaak aanwezig evenals vermoeidheid. Ook kan er sprake zijn van pijn in de rechterbovenbuik, slechte eetlust en hoofdpijn. Leverfuncties kunnen variëren van licht gestoord tot acuut leverfalen. Het bilirubinegehalte is verhoogd (geelzucht), de stolling is gestoord. De transaminasen zijn meestal verhoogd, maar blijven onder de 750 U/L. De bloedplaatjes blijven normaal. Ook kan een verhoogd ammoniakgehalte worden gevonden. Het leverbiopt toont de typische kenmerken van een micro-vesiculaire vetlever.
Naast de leverproblemen zijn er vaak ook verschijnselen van een preeclampsie (zwangerschapsvergiftiging), zoals hoge bloeddruk en nierfunctiestoornissen met eiwit in de urine e.d.. Soms kunnen lage bloedsuikers ontstaan.

De oorzaak van deze afwijking is niet zo duidelijk. In een aantal gevallen kan worden aangetoond dat de baby een aangeboren afwijking heeft voor de verwerking van vetzuren. Er is dan sprake van een zogenaamde enzymafwijking. Het zou kunnen betekenen dat de moeder deze afwijking ook in aanleg had en dat deze zich dus tijdens de zwangerschap openbaarde. Bij een aantal mensen met acute gele leveratrofie is aangetoond dat er sprake is van erfelijke afwijkingen in een aantal benodigde enzymen. Zo is een genetisch defect aangetoond in de lange keten 3 hydroxyacryl- CoA dehydrogenase (LCHAD). Het gaat om mutatie G1528C. Ook kan er sprake zijn van een andere genetische afwijking in de alpha-subunit van het mitochondriaal trifunctioneel eiwit. De genetische afwijkingen worden slechts bij een deel van de mensen met deze aandoening gevonden (naar schatting 20%). Mogelijk kunnen andere factoren ook een rol spelen, zoals dieetfactoren, carnitinetekort etc.

De vrouwen die deze aandoening krijgen zijn meestal in verwachting van hun eerste kind of hebben een meerling zwangerschap. Ook komt de aandoening vaker voor bij vrouwen met ondergewicht.  

De behandeling bestaat uit het zo snel mogelijk afbreken van de zwangerschap. Na de bevalling treedt er vrijwel altijd volledig herstel op hoewel de eerste dagen vaak intensieve behandeling op de intensive care nodig is. Ook kan het herstel maanden duren. In principe is een levertransplantatie nooit nodig omdat de lever zich uiteindelijk voor 100% herstelt. Helaas is er bij dit ernstig ziektebeeld ongeveer een risico van 7 - 18% kans op overlijden van de moeder en 9 - 23% van het kind.  Er dient altijd onderzoek plaats te vinden naar eventuele enzymstoornissen omdat dit consequenties heeft voor het kind en volgende zwangerschappen. Indien er geen afwijkingen worden gevonden kan een volgende zwangerschap in principe zonder problemen verlopen.

HELLP syndroom

Het HELLP syndroom bestaat uit hemolyse, verhoging van de transaminasen en een daling van het aantal bloedplaatjes. De letter "E" slaat op het engelse woord elevation = verhoging en de laatste "L" op low platelets = lage bloedplaatjes. Hemolyse is het kapot gaan van rode bloedcellen. De aanmaak van rode bloedcellen weegt niet op tegen de afbraak, met als resultaat bloedarmoede.

In ongeveer 20% van de gevallen ontstaat dit syndroom als onderdeel van een pre-eclampsie. Bij pre-eclampsie is er sprake van een hoge bloeddruk en eiwit in de urine. Het HELPP-syndroom ontstaat meestal na de 27e week van de zwangerschap maar kan ook eerder ontstaan. Bij ongeveer 25% van de zwangeren ontstaan de verschijnselen na de bevalling. Het komt voor in ongeveer 0,1 - 0,6% van alle zwangerschappen.

De ernst van het HELLP syndroom en de verschijnselen kunnen sterk variëren, vaak is er buikpijn en zijn er klachten van misselijkheid en braken. Ook hoofdpijn komt voor, soms is er sprake van geelzucht.

In een klein aantal gevallen zijn er afwijkingen die waarschijnlijk moeten worden gezien als een ernstige vorm van het HELLP syndroom. Het betreft dan bloedingen in de lever en leverinfarcten. Deze afwijkingen worden alleen gezien wanneer het aantal bloedplaatjes onder de 20 ligt. Deze "complicaties" zijn uiterst zeldzaam.

De diagnose van het HELLP syndroom wordt gesteld aan de hand van de laboratoriumafwijkingen. De transaminasen zijn vaak maar twee maal verhoogd, maar kunnen tot twintig maal verhoogd zijn. Het biliburinegehalte ligt meestal onder de 90mmol/L.  De functie van de lever is normaal, dit  in tegenstelling tot de acute vetlever.

Bij verdenking op leverbloedingen of leverinfarcten kan het nodig zijn een CT scan of MRI foto te maken. Een leverbiopsie is vrijwel nooit nodig en ook niet gewenst gezien het risico op bloedingen. De diagnose is meestal niet moeilijk te stellen. Echter soms kan het beeld lijken op een acute vetlever.

De oorzaak van deze aandoening is nog niet duidelijk. De behandeling is ook hier het zo snel mogelijk afbreken van de zwangerschap. Soms wordt geprobeerd om de zwangerschap nog wat te "rekken" om de baby een wat betere kans te geven. Om dit te bereiken zijn gunstige resultaten beschreven van het toedienen van dexamethason. Met name kan dit belangrijk zijn voor zwangerschappen korter dan 34 weken. De besllissing om de bevalling in te leiden is vaak een subtiele afweging van de risico's voor moeder en ongeboren kind. In de meeste gevallen herstellen de bloedplaatjse zich binnen 5 dagen na de bevalling. Ook de andere afwijkingen herstellen vrijwel altijd spontaan en slechts zelden zijn toch nog aanvullende behandelingen nodig. Ook in de zeer ernstige gevallen van leverbloedingen en grote infarcten is volledig herstel van de lever mogelijk zonder een levertransplantatie.

Bij nieuwe zwangerschappen is er een verhoogde kans op het HELLP syndroom, zwangerschapsvergiftiging etc.

Pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging)

Ontstaat in het derde deel van de zwangerschap. De verschijnselen zijn hoge bloeddruk, vochtophoping (oedeem) en eiwit in de urine. Het treedt op in 5 - 10% van alle zwangerschappen. De verschijnselen variëren van licht tot ernstig. In ernstige gevallen is de lever erbij betrokken met verhohging van de transaminasen en lichte verhoging van het bilirubinegehalte.

NB Het blijkt dat er een nauw verband bestaat tussen de acute gele leveratrofie, het HELLP syndroom en pre-eclampsie. De ziektebeelden kunnen overlappende verschijnselen hebben.

Zwangerschaps-cholestase

Tijdens de zwangerschap kan galstuwing in de kleine galgangen binnen de lever ontstaan. We noemen dit zwangerschapscholestase. Het ontstaat meestal ergens tussen week 25 en week 32  van de zwangerschap. het komt in Nederland waarschijnlijk in 0.1 - 1,5% van alle zwangerschappen voor. Dit in tegenstelling tot bijv. Chili, waar het in meer dan 25% van de zwangerschappen voorkomt.

De belangrijkste klacht bij deze aandoening is de jeuk. Verder worden er bij laboratorium-onderzoek milde of wat duidelijker afwijkingen gevonden die duiden op galstuwing (cholestase). Zo worden o.a. verhoogde galzuurwaarden gevonden. Na de zwangerschap verdwijnt de jeuk en worden de laboratoriumwaarden weer normaal.

De aandoening heeft waarschijnlijk meerdere oorzaken. Bekend is dat de vrouwelijke geslachtshormonen cholestatische effecten kunnen hebben. Verder blijkt dat ongeveer 15% van de mensen met een zwangerschapscholestase een genetische afwijking heeft. Het betreft een mutatie in het ABCB4gen. Het zelfde gen dat ook verantwoordelijk is voor het LPAC-syndroom. Ook het ontbreken van bepaalde bestanddelen in de voeding (bijv selenium) draagt bij aan de aandoening. Zeer waarschijnlijk zijn er nog andere (onbekende) factoren die een rol spelen.
Hoewel de aandoening voor de moeder lastig maar niet schadelijk is, heeft de aandoening wel negatieve gevolgen voor het ongeboren kind. Kinderen worden te vroeg geboren, er is een verhoogde kans op sterfte rond de bevalling en de kans op het krijgen van een doodgeboren kind neemt toe. De risico's nemen met name toe als het galzuurniveau > 40 mmol/L ligt. De toestand van het ongeboren kind moet dus zorgvuldig worden beoordeeld en zonodig moet de bevalling eerder worden ingeleid.

Inmiddels is er een goede behandeling mogelijk n.l. met ursodeoxychol. De dosering bedraagt 10 - 15 mg/kg. Het helpt tegen de jeuk, vermindert de galstuwing en vermindert het risico voor het ongeboren kind. Het middel kan zonder problemen tijdens de zwangerschap worden gegeven. Bij een volgende zwangerschap is de kans op het opnieuw optreden van cholestase ongeveer 45 - 70%. De zwangerschapscholestase kan ook uiting zijn van een al eerder bestaande cholestatische aandoening. De bloedwaarden blijven dan natuurlijk  na de bevalling meestal verhoogd. Het kan reden zijn om genetisch onderzoek te doen naar de eerder genoemde mutaties.  

2. Leveraandoeningen die ontstaan tijdens de zwangerschap en hun invloed hierop

Virusinfecties die tijden de zwangerschap worden opgelopen kunnen ernstige leverproblemen geven.

Een infectie met het herpes simplex virus
Het herpes simplex virus veroorzaakt de in de volksmond bekende 'koortslip'. Bij niet zwangeren verloopt deze infectie meestal mild, vaak ongemerkt. Bij zwangeren kan een eerste infectie met het virus leiden tot een zeer ernstige leverontsteking met zeer hoge transaminasen, waarden van > 5000. Ook zijn er stoornissen in de stolling. Vreemd genoeg ontbreekt meestal de icterus (geelzucht). Omdat de infectie ook in de hersenen aanwezig kan zijn kunnen deze patiënten ook suf zijn.
De diagnose kan met een leverbiopsie eenvoudig worden vastgesteld, ook wordt bloedonderzoek gedaan.
Er is een goede behandeling mogelijk met acyclovir. Uiteraard is een snelle diagnose en start van de behandeling wel belangrijk voor een goede afloop.
Wanneer iemand het virus reeds heeft doorgemaakt zijn antistoffen gevormd en is er geen risico.

Een infectie met het hepatitis E virus
Deze infectie kan alleen worden opgelopen in de landen waar het virus voorkomt t. w .China, India, Afrika en het Midden-Oosten. De infectie wordt verkregen door contact met besmet water en lijkt sterk op hepatitis A. De infectie verloopt mild behalve bij zwangeren, vooral na week 26. Bij deze groep kan de infectie een zeer ernstige leverontsteking met leverfalen geven.

3. Zwangerschap bij vrouwen met een bestaande leverziekte

Autoimmuun hepatitis
Theoretisch vermindert de ontstekingsactiviteit van de ziekte gedurende de zwangerschap. In de praktijk zien we echter dat toch bij een gedeelte van de patiënten de activiteit juist toeneemt vooral rond het tijdstip van de bevalling. Na de bevalling zien we in veel gevallen een toename van ziekteactiviteit. De verwarrende cijfers wat dit betreft worden mogelijk veroorzaakt door het feit dat de behandeling tijdens de zwangerschap niet tijdig genoeg wordt aangepast of dat zelfs behandelingen worden afgebroken.                                       

Tijdens de zwangerschap treden er mogelijk iets meer complicaties op bij moeder en kind. Gegevens zijn echter meestal uit zeer kleine studies en variëren sterk. Cijfers van ± 17% spontane abortus en ± 17% voortijdig afbreken van de zwangerschap zijn genoemd in een studie die 2006 werd gepubliceerd. Patiënten die positief waren voor het soluble liver antigeen leken de meeste complicaties te hebben.                                                                          

Het betekent voor de praktijk dat een zwangerschap niet hoeft te worden ontraden maar dat de behandeling tijdens de zwangerschap moet worden voortgezet en dat afhankelijk van de ziekteactiviteit ook tijdens de zwangerschap de medicatie moet worden aangepast. Uiteraard dient al vanaf het begin de gynaecoloog er bij betrokken te worden en de zwangerschap te worden beschouwd als een hoog risicozwangerschap omdat dit het beste een goede afloop garandeert.

Ziekte van Wilson
Belangrijkste boodschap is dat de behandeling tijdens de zwangerschap gewoon moet worden voortgezet. Stopzetten van de behandeling kan zelfs leiden tot sterfte van de moeder. Advies is om penicillamine te continueren in een gereduceerde dosis van 75% of 50% van de oorspronkelijke dosis. De veiligheid van trientine is minder duidelijk.

Chronische hepatitis B infectie
Indien er geen sprake is van cirrose is een normale zwangerschap mogelijk. Echter antivirale middelen zijn tijdens de zwangerschap gecontraindiceerd, zowel de peginterferon als de antivirale middelen in tabletvorm zoals adefovir, entecavir en tenofovir.  Gedurende de zwangerschap stijgt de hoeveelheid HBV DNA en het grootste risico is dan ook de besmetting van de pasgeborene tijdens de bevalling.                                                                     

Om dit te voorkomen is het advies om bij grote hoogte van het HBV DNA lamuvidine te geven in het laatste trimester van de zwangerschap. Na de bevalling is er vaccinatiebehandelingsschema voor de pasgeborene.                                                                

Elke zwangere met een chronische hepatitis B infectie die ook E antigeen positief is moet in principe naar een behandelaar voor chronische hepatitis B infectie worden verwezen. Elke zwangere wordt automatische getest op hepatitis B.

Chronische hepatitis C infectie
Indien er geen sprake is van cirrose is een normale zwangerschap mogelijk. Tijdens de zwangerschap loopt de hoeveelheid van het HCV RNA wel op maar het risico om bij de bevalling de infectie over te dragen aan de pasgeborene is klein. Varieert van 4 tot 10%. Uiteraard wordt bij hoge spiegels van het HCV RNA het risico groter. Typen 1 en 3 hebben een wat hoger risico en ook is er een hoger risico als er sprake is van een gecombineerde infectie met een HIV infectie. Antivirale behandeling tijdens de zwangerschap dient absoluut niet plaats te vinden! Er is onduidelijkheid of een keizersnede  minder kans op overdracht van de infectie geeft dan een natuurlijke bevalling. Helaas is er voor deze infectie nog geen vaccinatie beschikbaar.

Cirrose en zwangerschap   
De kans op een zwangerschap bij patiënten met een levercirrose is klein. Ten eerste omdat cirrose meestal ontstaan na 45ste jaar. Ten tweede omdat cirrose kan leiden tot een duidelijk  verminderde vruchtbaarheid. Desondanks is het ontstaan van een zwangerschap bij deze groep patiënten zeker niet onmogelijk. Wel zijn de risico’s duidelijk vergroot voor moeder en kind. Optimale begeleiding tijdens een zwangerschap is dan ook uiterst belangrijk. Een aantal belangrijke aspecten zijn:

Slokdarmspataderen
Het risico op bloedingen uit de spataderen is met name vanaf maand 3 sterk verhoogd. De gebruikelijke behandeling met octreotide geeft risico voor de doorbloeding van de placenta. Oesophagoscopie met bandjes om de spataderen kan worden uitgevoerd hoewel er bij sedatie een te laag zuurstofgehalte in het bloed moet worden voorkomen.                           

Het uit voorzorg behandelen van slokdarmspataderen is niet onomstreden omdat er geen studies bekend zijn. Propanolol uit voorzorg kan zeker worden overwogen hoewel groeiachterstand van de foetus wel is gerapporteerd en na de bevalling er risico is op lage bloedsuikers en trage hartslag bij de pasgeborene.

Alle zwangeren met een bekende levercirrose moeten d.m.v. een endoscopie onderzocht worden op het bestaan van slokdarmspataderen, ook wanneer ze hier tevoren niet mee bekend waren. Patiënten met ascites en/of encefalopatie worden op de gebruikelijke manier behandeld.
Een sectio bij deze groep patiënten dient ernstig te worden overwogen bij patiënten met slokdarmspataderen. Na de bevalling moet er veel aandacht zijn voor de mogelijke complicaties door bloedingen en moet uit voorzorg antibiotica worden gegeven.

Zwangerschap na transplantatie
Van veel mensen is bekend dat ze na een transplantatie succesvol zwanger zijn geworden. Echter een dergelijke zwangerschap blijft echter een hoogrisico zwangerschap. Advies is om pas een zwangerschap te overwegen als er een stabiel situatie is en de transplantatie zeker twee jaar geleden is. Intensieve controle is nodig van een team met transplantatiearts en gynaecoloog samen. Het geringe risico op acute afstoting dient agressief te worden behandeld vergelijkbaar met niet-zwangeren.

Lijst medicatie en zwangerschap

• Prednison      laag risico, letten op bijnierfunctie
• Imuran           risico lijkt laag
• Cycolsporine   lijkt het veiligst van alle immunosuppressiva
• Tacrolimus      waarschijnlijk veilig, doorgaan als het nodig is
• Mycophenylate mofetil MMF)  weinig gegevens, wordt niet geadviseerd
• Sirolimus       niet geadviseerd
• Lamivudine     laag risico
• Adefovir      weinig gegevens, waarschijnlijk redelijk veilig
• Entecavir    liever niet gebruiken
• Peginterferon en interferon   liever niet gebruiken
• Ribavirin  mag absoluut niet worden gebruik
• Penicillamine   niet geheel zonder risico maar moet wel worden doorgegeven
• Trientine   mogelijk gevaarlijk
• Ursodeoxycholzuur  erg laag risico
• Propanolol en andere β blokkers redelijk veilig in 1ste trimester, in 2de en 3de trimester kans op groeiachterstand van het ongeboren kind
• Octreotide  waarschijnlijk veilig
• Vasopressine niet veilig